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Science:干细胞研究给糖尿病治疗带来新希望

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科研人员将干细胞诱导成为能够分泌胰岛素的β细胞,这也是我们长久以来一直期盼的重大成果。

这些在体外诱导而成的人胰岛β细胞在植入糖尿病小鼠动物模型体内之后产生了大量的胰岛素(图中绿色所示),彻底治好了患病小鼠。

Douglas Melton和其他人一样,早就等不及想要治好糖尿病了。他的儿子在还是小婴儿时就患上了这种疾病,他的女儿也在14岁时被诊断出患有糖尿病。在过去的这20年里,Melton这名美国哈佛大学干细胞研究所(Harvard Stem Cell Institute)的发育生物学家一直都在寻找彻底治愈糖尿病的方法。终于,他们课题组近日报道了一个新发现,有望能够彻底治愈糖尿病。他们找到了一种方法,能够将人体干细胞诱导成能够分泌胰岛素的胰岛β细胞。而我们知道,像Melton的儿子和女儿那种1型糖尿病(type 1 diabetes)患者就是因为体内的胰岛β细胞被自身免疫反应所破坏而致病的。Melton的课题组培养的细胞和正常的胰岛β细胞一样,能够在葡萄糖的刺激下分泌胰岛素。将这些细胞植入糖尿病小鼠体内之后,小鼠的糖尿病也被治好了。

Science:干细胞研究给糖尿病治疗带来新希望

英国帝国理工学院(Imperial College London)专门研究胰岛β细胞遗传学问题的Jorge Ferrer表示,他们整个糖尿病研究界等待这一天已经等得太久了。这种在实验室里培养的细胞是我们研究糖尿病非常有用的一项工具,Melton也希望这些细胞最终能够用来治疗糖尿病患者。

人体的胰腺每一分、每一秒都在调整着体内的血糖,当我们进食之后,血糖会升高,此时胰腺β细胞就会分泌胰岛素,帮助人体摄取这些糖份,降低血糖。1型糖尿病患者由于一些未知的原因,他们自身的免疫系统错误地攻击并杀死了人体自身的胰腺β细胞,所以机体不能产生胰岛素,从而患上了糖尿病。他们只能通过注射经过精确计算、定量的胰岛素来控制病情。但是这还远远达不到正常人胰腺控制血糖的水平,所以科研人员数十年来一直都想找到一种好办法,恢复糖尿病患者自身的胰腺β细胞。

科学家们在1998年分离得到了人体胚胎干细胞(human embryonic stem cells, hES cells),在那之后大家也都期望这种细胞能够为治愈糖尿病出一份力。ES细胞是一种全能干细胞,也就是说,从理论上来说,这种细胞应该能够分化成为人体内的各种细胞,当然就包括胰腺β细胞。实际上,科学家们最开始尝试对ES细胞进行诱导分化时也就是希望得到胰腺β细胞。后来,科学家们也用诱导多潜能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPS cells)进行过类似的试验,所谓诱导多潜能干细胞就是以成体细胞为原料,对其进行重编程操作(reprogram),使其回复到胚胎干细胞状态的一种细胞。据美国Vanderbilt大学(Vanderbilt University in Nashville)研究胰腺发育问题的Mark Magnuson介绍,不论用上述这哪种方法,都相当困难。

不过有好几个科研小组都成功地获得了胰腺β细胞的前体细胞,这些细胞被植入试验动物体内之后都能够进一步成熟。但是经过6周的时间,分化成为有功能的β细胞之后,这些细胞就再也不能(难以)用于开展体外研究了。

近日发表在《细胞》(Cell)杂志上的这篇文章中,Melton等人介绍了一种复杂的试验“配方”,用这种配方就可以将hES细胞或iPS细胞直接诱导分化成成熟的、有功能的胰腺β细胞。这一突破也得益于Melton实验室十几年的辛勤积累。Melton等人曾经对胰腺发育相关信号通路进行过深入的研究。他们根据自己实验室,以及其他实验室的发现和成果,开发出了这套配方。据Melton介绍,其实也没有什么奥秘。这可不像是应用发育生物学方面的发现。

“整套试验操作都是可重复的,但是整个试验过程比较麻烦。” Melton补充道。干细胞需要在培养瓶里生长,要使用5种不同的培养基和11种不同的因子,包括蛋白质、糖等,而且这些“配料”都需要经过精细的搭配,就这样培养35天之后才能得到胰腺β细胞。不过Melton也提到,好的一方面就是,使用他们的这种方法,在一个500毫升的培养瓶里就能够长出两亿个β细胞。这么多细胞从理论上来说已经足够治疗一位糖尿病患者了。据Melton介绍,不论是使用iPS细胞还是hES细胞,最终的结果都是差不多的。

在这些细胞被用于治疗1型糖尿病患者之前,科学家们还得找到一条方法,避免细胞被机体的免疫反应排斥掉。因为导致患者患上1型糖尿病的自身免疫反应也会杀死这些源自患者自身iPS细胞的β细胞,而正常的免疫反应则会杀死来自其他个体hES细胞的β细胞(这也是不能用异体移植β细胞的办法来治疗1型糖尿病的原因)。Melton等人正在想办法将这些实验室培养的β细胞包装起来,或者想办法让这些细胞避开机体的免疫反应。

与此同时,这些实验室培养的β细胞还可以帮助科学家们开展1型和2型糖尿病相关的科学研究。所谓2型糖尿病就是患者体内还存在一定量的胰腺β细胞,但是这些细胞产生的胰岛素不足以满足机体的需要。Ferrer认为,这项技术很有可能会催生出模型系统,用来进行糖尿病基础遗传机制相关的研究,或者用来开发能够改善残存胰腺β细胞功能的新药。比如,Melton的实验室正在使用源自1型和2型糖尿病患者的iPS细胞系,以及健康对照人群的iPS细胞系培育β细胞,想看看这两者间是否存在差异,以此来解释这两种糖尿病的区别。他们还会用这种细胞为试验对象,进行药物筛选的工作,寻找能够阻止β细胞损伤,甚至逆转β细胞损伤的药物。

据Melton介绍,他今年23岁和27岁大的儿子和女儿听到他的科研成果之后都非常高兴,但是并不感到吃惊。他们父子的关系就好像对调了一样,Melton的儿女们只是在温柔地敦促他:“接着干,快去解决免疫排斥的问题吧。”

原文检索:

Gretchen Vogel. Stem cell recipe offers diabetes hope. Science, 10 October 2014; DOI: 10.1126/science.346.6206.148

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